控制混乱拯救生命
一种新的方法，将数学和医学结合起来，提前诊断假设败血症，有可能挽救生命。
Manasi Nandi博士他是一名心血管药理学家，也是伦敦国王学院综合药理学高级讲师。Manasi的特别研究兴趣是败血症和发生在这些患者中的心血管失调。她正在和数学家一起进行一个开创性的跨学科项目教授菲利普·阿斯顿从萨里大学，旨在先检测疾病的发病。在关键护理和败血症的设置中，这可能是救命。1
它常被描述为隐藏的杀手。
这种致命的感染和炎症的结合每年袭击100多万美国人2，每两分钟杀一个人3 - 4．在英国，每年死于乳腺癌的人比死于肠癌、乳腺癌和前列腺癌的人加起来还要多5．这是全世界儿童死亡的主要原因。6
致命的是败血症，这是一个广泛的术语，指的是我们的身体对感染的压倒性反应。由严重脓毒症和脓毒症休克引起的器官衰竭的级联是可以治疗和停止的，但只有在医生及时发现症状的情况下——而这并不容易做到。
马纳西·南迪博士是一名心血管药理学家生命科学和医学院在伦敦国王学院，正在努力通过苏里大学的数学家与Philip Aston的联合项目，旨在预测患者是否即将从医院收集的患者收集的原始心血管数据中的模式分析了患有败血症。
该团队的项目有可能帮助医生诊断患者 - 这可能是救命。
败血症——一个全球性问题
关键的事实
世界卫生组织估计，每年：
120万年
儿童患败血症
600万年
败血症会导致死亡
3000万年
全世界的人受败血症的影响
300万年
新生儿患败血症
百万
新生儿死亡与产妇感染如产妇败血症有关
数亿
在护理分娩期间发生的与卫生保健相关的感染
败血症:问题和挑战。
败血症是一种危及生命的疾病，由我们的身体对感染的压倒性免疫反应引起。通常情况下，当细菌或其他微生物进入我们的身体时，我们的免疫系统会有效地摧毁入侵者。然而，在败血症中，免疫系统以一种极端的方式作出反应——过度驱动并释放一系列炎症介质来对抗感染。然而，这个过程会导致心血管系统的快速恶化。
Manasi解释说:“在败血症中，心血管系统尤其会发生的一件事是，小血管会因为炎症而渗漏。你的心脏最初通过加速跳动来补偿，试图保持心输出量，但这最终可能会失败。血管扩张，血压下降，这意味着你的器官、组织和细胞不能获得足够的氧气。”
脓毒症休克是指脓毒症发展到危及生命的阶段，心血管系统功能失调。这样做的目的是在败血症综合征的初始阶段提前预警患者。如果发出警告，医生将通过静脉输液或早期血液测试来“补充”病人的血液，以确定微生物，以便进行针对性的抗菌治疗。关键是要在综合症发展成败血性休克之前做到这一点。
但是败血症是不可预测的，这使得它的诊断非常困难。患者在不同时间表现出不同的体征和症状。它可以是对身体任何部位感染的一种反应，从简单的受感染的伤口或昆虫叮咬，到由肺炎、流感或尿道感染引起的感染。
根据感染情况，败血症可影响任何器官，导致一系列症状。如果大脑受到影响，可能会造成混乱;如果肺部受到影响，可能会导致呼吸困难。
当败血症影响心血管系统时，身体的反应会导致病情迅速恶化。据马纳西说，“30%到50%的患者无法存活下来，因此及早诊断这些患者，或能够向医生提供患者病情即将恶化的线索，这绝对是至关重要的。”
感染开始于身体的任何地方
免疫系统向血液中注入炎症介质，破坏血管并导致血管渗漏
血压急剧下降，器官得不到足够的氧气，导致多个器官衰竭
早期发现败血症是生存的关键
据估计，通过快速诊断和治疗，可预防多达80%的败血症死亡。7
由于每延迟一小时治疗，败血症的死亡风险就会增加8%，因此早期诊断败血症对患者的生存至关重要。8
马纳西的研究项目最终希望实现的是更早的探测。“如果我们能更早地检测到心血管疾病，那么我们就能更早地推出特征明确的治疗方法。但医生需要一个信号，告诉他们这个病人即将崩溃，而不是这个病人已经崩溃了。”
Manasi和她的团队希望通过分析从医院病人收集的心血管监测数据来实现这一目标，这是一种全新的方法。
Manasi解释说:“我们正在研究从病人身上收集的各种心血管信号，比如血压、心电图或脉搏血氧测量数据。我们试图看看是否有模式显示这些波是如何变化的，一个病人继续康复，另一个病人继续下降，成为严重的疾病。”
关键在于，Manasi和她的团队不仅要使用常规的心血管输出(收缩压、舒张压、心电间隔)，还要使用包含与波形轮廓相关的所有信息的整个信号。
我们假设，隐藏在信号中的是关键信息，可以帮助提醒医生，病人正在开始恶化，目前还无法检测到。
使用大数据
现代医院监测设备记录大量关于患者身体的高保真波形数据。例如，收集血压信号的监控设备可以为每一个心跳记录多达1,000个单独的数字。9
玛纳斯解释说,“我们的研究项目是非常使用的全部数据,“大数据”,以获得更详细的心血管健康的照片和得到更多的线索是什么发生在一个病人,比目前我们可以更早得多。”
“我们目前使用的设备采样频率为1000hz，这意味着它们每秒捕获1000个数据点，相当于一天超过8600万个数据点。”
当所有这些数据在数小时或数天内收集时，使用传统方法处理就变得太多了。相反，相关信息被处理和输出为平均值、最小值和最大值——我们将其理解为简化的数字，如收缩压和舒张压、心率和血氧水平。
然而，用这种方法简化后，大部分原始数据都会丢失。10
Manasi解释说:“150多年来，我们已经知道波形的形状包含一些有用的信息和潜在的诊断信息。比如说，你有一个血压的波形，在背景中你有构成这个波形的所有数字。虽然我们知道它包含重要的心血管信息，但我们并没有真正使用它。”
为了从整个波形的原始数据中收集更多信息，马纳西与萨里大学的数学家菲利普·阿斯顿教授合作。他们的目的是用数学方法从不同的角度看待心血管波形数据，并找到新的、创造性的处理数据的方法，从而提取更多的信息。
“这个项目让我们可以利用监控设备捕捉到的每一个数字数据，并用一些聪明的数学方法以特定的方式绘制出来。我们可以以一种可控的方式处理大数据，它从我们以前无法测量的信号中给我们提供定量信息。重要的是，我们不会改变原始数据，我们只是以不同的方式将其可视化。”
Manasi认为，释放隐藏在整个波形中的诊断潜力，将使卫生专业人员对患者的心血管恶化情况有更敏感的解读，并为他们提供早期治疗患者的信号。
那么它是怎样工作的？答案位于一个称为吸引子重建的数学吸引子 - 但已被称为“心肌”。
创建心脏镜头
Manasi的研究伙伴，萨里大学的数学家Philip Aston，利用Manasi提供的心血管监测数据，并应用Takens嵌入定理的数学方法。关键是它对数据不做任何假设，能够处理有时被描述为混沌的噪声信号。
该方法将高保真的心血管数据重新绘制到一个三维立方体中，这被称为“相空间”绘图。这就生成了一个三维网格来重新代表整个数据——但在这个阶段，吸引器是一个嘈杂的网格，很难从中提取任何信息。然而，通过旋转立方体并向下看吸引器的一个角落，它看起来像一个三角形。现在，从这个三角形中提取定量信息要容易得多——这个三角形被称为“吸引子”或“心脏形态”。
心脏形态图是一种可视化心血管波形的新方法。Manasi解释说:“在波形形状和心脏形态形状之间有一种一对一的关系。波形的微小变化与心脏形态上更大的变化一样。
“到目前为止，我们所展示的是，这些波形形状的微妙变化为你提供了早期心血管衰竭的线索，在明显的变化发生之前，比如你的最高和最低血压下降。”
“像这样绘制数据可以让我们看到模式。这意味着我们可以开始构建算法，然后可能在几年内，安装成软件，给医生一个警报信号，告诉他们病人可能正在恶化，可能需要治疗。
用数据来预测不可预测的事情
所以，最大的问题是:吸引器方法能否用于早期诊断或检测患者的败血症?
目前，该团队依赖于使用归档数据来构建其吸引子。他们正在比较从入院的患者收集的现有数据 - 一些在逗留期间发育的败血症，其他没有。Manasi解释说：“我们仍然是最早的研究阶段。我们正在将已知数据送入系统。我们使用吸引人的数据与临床票据相结合 - 医生放在原始记录上的注释 - 看看我们的方法是否可以预测患者早于临床票据的暗示。“
通过重新检查现有数据，他们可以看出吸引子中是否存在任何新兴模式。“如果我们成功地查找与特定患者相关的吸引子签名，那么我们可以开始构建可以安装到现有软件并在临床环境中使用的算法。”因此，当患者具有与败血症相关联的特定吸引子特征时，例如，这可能会触发对临床团队的警报。
临床前试验显示出了有希望的结果，表明健康受试者和败血症早期患者的吸引器存在明显差异——但这还需要在人类身上进行验证。
法兰西解释说：“有趣的是，如果你看看血压的传统波形测量，你不一定知道有什么不对劲。吸引物似乎对检测到败血症的早期阶段发生的东西非常敏感，一旦微生物感染正在持有。心血管系统中发生的事情，似乎我们能够通过我们的方法敏感地检测到这一点。在传统信号中，它只在四到五个小时后变得明显。“
其中一个原因是，当人体处于“休克”状态时，为了维持心脏和大脑等重要器官的血压，人体已经进化到从某些身体系统(如肠道和皮肤)分流血液。这可能意味着，即使体内系统已经开始关闭，病人实际上正在生病，但像测量血压这样的传统信号可能看起来正常。
Manasi的初步研究表明，与常规心血管测量如收缩/舒张压或心率相比，吸引物方法在检测败血症最早阶段的心血管变化非常敏感。
这是这个预警系统，有可能在ICU到事故和急诊部门的环境中拯救生命。
Manasi说:“我非常兴奋能从事这个项目，因为它在临床上有直接的潜力。根据我做过的大量研究你需要10年，15年，20年才能在病人身上进行测试。而像这样的东西，我们将在5年内开始测试这个系统，这真的很令人兴奋。”
“这将如何影响整个医疗保健?如果我们能及早诊断这些病人，他们存活和出院的几率就会大得多。你做得越早，他们有持续并发症的可能性就越小。这对病人和他们的家人都有好处。但这对医疗系统也有巨大的好处，因为这意味着这些病人不会住院那么长时间。早期检测方法有经济和社会效益。”
Manasi说，“吸引子重建具有非常广泛的应用，超出败血症患者的识别。但是，我们首先将它应用于败血症，因为这是一个非常重要的临床问题，它是使用连续床边监视器已经经常监控的临床问题 - 所以我们拥有我们所需的数据。“
吸引子重建具有扩展到预测一系列健康状况的潜力，甚至可以用来帮助了解药物的有效性，或它们是否存在安全风险。
马纳西说:“我们还处于早期阶段，但这个项目目前正进入一个相当有趣的阶段。我们正在与许多不同的医生和研究科学家合作，他们将数据发送给我们，我们开始看看这种方法是否可以应用到其他领域。”
使用LabChart提取高保真波形
玛纳斯使用ADInstruments”ldsports体育资讯 软件提取高保真心血管波形，用于建立吸引器。波形可以来自血压、心电图或脉搏血氧测量数据。她说:“我在工作中使用LabChart进行各种应用。这个软件可以让你很容易地获取常规信号的平均值，比如收缩压和舒张压。但与此同时，在后台，它正在收集高保真度的数据并以每秒1000个数据点或1000赫兹的频率采样。这意味着我可以继续从LabChart中提取大数据，并将其输入到我们的新编码中，然后将其转换为一个吸引器。因此，LabChart让我既可以做传统的分析，也可以为我提供原始数据，将其输入新系统进行新的分析。”
“当我们观察我们的人类志愿者时，我们经常在他们身上安装许多不同的设备。所以，我们会测量指尖的血压读数，同时我们也会从他们那里得到心电图监测。这意味着我们从这个人那里获得了连续的数据流，可以告诉我们很多关于他们心血管系统的信息。”
合作的重要性:数学与医学的结合
对于法兰西，合作和跨学科研究非常重要。“菲利普和我已经增长了我们的团队，并带来了数学家和生物学家。但我也可以使用生物工程，与统计人员一起工作，与医生，带护士。你可以找到每个人的问题，你也可以看到他们对他们的看法和你彼此学习的不同方式。我真的很喜欢这份工作的方面。通过合作，我们能够回答一些非常有趣和重要的科学问题。“
“我认为很棒的是，我们可以将我们不同的思维方式应用到一起来解决复杂的问题。这真的是一种解放，因为没有关于如何去做的既定规则。”对于数学家来说，看到他们在数据上发挥作用是很有趣的，直到事情开始有意义，或者直到我们可以说，“这真的很新奇，以前没有人做过，这可能真的很重要”。
“这是一个很棒的跨学科项目，我不得不学习另一种“语言”。我大部分时间都花在和生物学家交流数学或者和数学家交流生物学。这对我来说是一个非常陡峭的学习曲线，我意识到数学是一门非常纯粹的科学——它只是接受它所给予的。在生物学上，我们倾向于将我们的解释应用于比特意味着什么。通过采用数学家的方法，仅仅观察一切，我们就能够发现这些新信息。”
“我认为做这类研究的真正伟大之处在于，你可以对人类健康产生影响。我真的很兴奋，这个项目现在是一个阶段，我们开始使用临床数据。走到这一步需要付出很多努力。知道这个项目有潜力在临床实践中作为一个早期预警系统…对我来说，这是非常令人兴奋的。”
虽然Manasi发现目前的项目令人兴奋，但她最初从未设想过与数学密切合作。
她说:“当你是一个本科生时，你真的不知道10年、15年或20年后你会在哪里工作，这很奇怪。如果你告诉我，我要做一个数学和生理学项目，十年前我是不会相信你的!我非常专注于在体内、细胞和分子生物学基础上的研究，并在实验室工作，而不是做一个数据科学家。但我清楚地知道，我想做一些与医疗保健研究相关的工作。”
Manasi是一位专注于心血管系统的药理学家。她说:“到目前为止，我的很多兴趣和研究都是围绕着一旦确定了治疗某些心血管疾病的新药物靶点。”
Manasi在伦敦大学学院的Patrick Vallance教授的实验室完成了她的儿童健康研究所的博士学位和博士后培训。在此期间，她开发了一些体内系统来描述一种新的小鼠突变体和小分子，并确定了一种一氧化氮修饰途径作为治疗感染性休克的新靶点。2009年在伦敦国王学院开始演讲之前，她获得了英国心脏基金会中级奖学金。
在日常工作中，她的工作是多样的。“我还在做一些湿的实验。例如，这周我做了一些手术，在动物模型中植入小型血压监测设备，试图为我的同事提取实验数据。我花了很多时间在电脑前，查看合作者发给我们的数据集，与数学家们有很多会面。”
“研究是一项非常刺激的工作。我遇到非常有趣的人，并与他们合作。你会不断地受到启发，不断地学习。我要对那些还不确定职业选择的人说，一定要做自己感兴趣的事情。”
“在研究中，一件事导致另一件事，这是我真正喜欢的——你可以在相当长的一段时间内专注于一个相当小众的项目，但你不一定看到更大的图景和它的方向。然后，在你还没反应过来之前，你就扯出了别的话题。
“在你意识到这一点之前，你的项目就会朝着不同的方向发展，如果你遵循其中的一些方向，它们就会把你带到真正有趣的地方。所以,我想说有人开始研究冒险走出你的舒适区,但也确保你感兴趣和灵感来自你在做什么。这份工作非常非常刺激，没有两天是相同的，这可能是我最喜欢做研究员的地方。”
- 1：http://ehealth.kcl.ac.uk/cardiomorph/
- 2:疾病预防控制中心-https://www.cdc.gov/sepsis/index.html
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- 4：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/nbk65391/
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