控制混乱以拯救生命

一种结合数学和医学的新方法可以更早地诊断出症状前败血症，有可能挽救生命。

Manasi Nandi博士她是一位心血管药理学家，也是伦敦国王学院综合药理学高级讲师。Manasi的研究重点是败血症和发生在这些患者身上的心血管失调。她正在和数学家一起从事一项开创性的跨学科项目菲利普·阿斯顿教授萨里大学的一项研究，旨在尽早发现疾病的发生。在重症监护和败血症的情况下，这可能是挽救生命的。¹

它通常被描述为隐藏的杀手。

这种感染和炎症的致命结合每年袭击超过100万美国人²，并且每两分钟就会杀死一个人^{3 - 4}．在英国，每年死于癌症的人数超过了肠癌、乳腺癌和前列腺癌的总和⁵．这是全世界儿童死亡的主要原因。⁶

罪魁祸首是败血症——我们身体对感染的压倒性反应的广义术语。由严重的败血症和败血症休克引起的器官衰竭级联是可以治疗和停止的，但只有在医生及时发现症状的情况下，这并不容易做到。

Manasi Nandi博士，心血管药理学家生命科学与医学学院在伦敦国王学院正在与萨里大学(University of Surrey)数学家菲利普•阿斯顿(Philip Aston)教授合作开展一个项目，旨在通过分析从医院患者收集的原始心血管数据的模式，预测患者是否即将因败血症而崩溃。

该团队的项目有可能帮助医生更早地诊断病人，这可能会挽救生命。

败血症——一个全球性问题

关键的事实
世界卫生组织估计，每年:

120万年

儿童患败血症

600万年

死亡由败血症引起

3000万年

全世界的人都受到败血症的影响

300万年

新生儿患败血症

100万年

新生儿死亡与产妇感染有关，如产妇败血症

数亿美元

的患者受到在提供护理过程中发生的卫生保健相关感染的影响

败血症:问题和挑战。

败血症是一种危及生命的疾病，是由我们身体对感染的压倒性免疫反应引起的。通常情况下，当细菌或其他微生物进入我们的身体时，我们的免疫系统会有效地摧毁入侵者。然而，在败血症中，免疫系统会以一种极端的方式做出反应——通过超负荷运转并释放一连串的炎症介质来对抗感染。然而，这一过程会导致心血管系统的快速恶化。

Manasi解释说:“对于败血症，尤其发生在心血管系统的一件事是，小血管可能会因为炎症而渗漏。最初，你的心脏通过加快跳动来进行补偿，试图维持心输出量，但这最终可能会失败。血管扩张，血压下降，这意味着你的器官、组织和细胞得不到足够的氧气。”

败血症休克是败血症发展到更危及生命的阶段，此时心血管系统功能失调。目标是在败血症综合征的初始阶段对患者进行早期警告。这一警告意味着医生将通过静脉输液“补充”患者，或提前进行血液测试以识别微生物，以便使用针对性的抗菌疗法进行治疗。关键是要在综合症发展为感染性休克之前做到这一点。

但是败血症是不可预测的，因此诊断起来非常困难。患者在不同的时间出现不同的体征和症状。它可能是对身体任何部位感染的反应，从简单的伤口感染或昆虫叮咬，到肺炎、流感或尿路感染引起的感染。

根据感染的不同，败血症可影响任何器官，导致一系列症状。如果大脑受到影响，这可能会导致混乱;如果肺部受到影响，可能会导致呼吸困难。

当败血症影响心血管系统时，身体的反应可导致迅速恶化。根据Manasi的说法，“30%到50%的患者无法从感染性休克中存活下来，所以对这些患者进行早期诊断，或者能够向医生提供患者病情即将恶化的线索，是绝对关键的。”

感染开始于身体的任何部位

免疫系统使血液中充满炎症介质，破坏血管，导致血管渗漏

血压急剧下降，器官得不到足够的氧气，导致多器官衰竭

早期发现败血症:生存的关键

据估计，通过快速诊断和治疗，多达80%的败血症死亡是可以避免的。⁷

由于每延迟治疗一小时，脓毒症的死亡风险就增加8%，因此脓毒症的早期诊断对患者的生存至关重要。⁸

更早的探测是Manasi的研究项目最终希望实现的目标。“如果我们能更早地发现心血管疾病，那么我们就能更早地采用特征明确的治疗方法。但医生需要一个信号，告诉他们这个病人即将崩溃，而不是这个病人已经崩溃了。”

Manasi和她的团队希望通过分析从医院病人那里收集的心血管监测数据，以一种全新的方式来实现这一点。

Manasi解释说:“我们正在研究从患者那里收集到的各种心血管信号，如血压、心电图或脉搏血氧饱和度数据。我们试图看看是否有模式显示，在恢复的患者与继续恶化并严重患病的患者之间，这些电波是如何变化的。”

关键是Manasi和她的团队不仅仅想要使用常规的心血管输出(收缩压、舒张压、心电图间隔)，而是使用包含所有波形轮廓信息的整个信号。

我们假设，隐藏在信号中的关键信息可以帮助提醒医生，病人的病情已经开始恶化到目前无法检测的阶段。

使用大数据

现代医院监控设备记录了大量关于病人身体的高保真波形数据。例如，一个收集血压信号的监测设备可以为每一次心跳记录多达1000个单独的数字。⁹

Manasi解释说:“我们的研究项目主要是使用完整的数据，如果你喜欢，也可以称之为‘大数据’，以获得心血管健康的更详细的图像，并获得更多关于患者发生了什么情况的线索，比我们目前所能做的要早得多。”

“我们目前使用的设备的采样频率是1000赫兹，这意味着它们每秒捕获1000个数据点，这相当于一天超过8600万个数据点。”

当所有这些数据在数小时或数天内收集时，使用传统方法处理就会变得太多。相反，相关信息被处理并输出为平均值、最小值和最大值——我们理解为简化的数字，如收缩压和舒张压、心率和血氧水平。

然而，以这种方式简化数据会丢失大部分原始数据。¹⁰

Manasi解释说:“我们在150多年前就知道，波形的形状包含一些有用的信息和潜在的诊断信息。你有一个波形，比如说，血压，在背景中你有所有这些数字组成了这个波。但我们并没有完全使用它，尽管我们知道它包含重要的心血管信息。”

为了从整个波形的原始数据中收集更多信息，Manasi与萨里大学的数学家Philip Aston教授合作。他们的目的是用数学方法以不同的方式观察心血管波形数据，并找到新的、创造性的处理数据的方法，作为提取更多信息的一种方法。

“这个项目让我们能够利用监控设备捕捉到的每一个数字数据，并使用一些巧妙的数学方法以特定的方式绘制出来。我们可以以一种可管理的方式处理大数据，它从信号中为我们提供了以前无法测量的量化信息。重要的是，我们不会改变原始数据，我们只是以不同的方式将其可视化。”

Manasi认为，释放隐藏在整个波形中的诊断潜力，将使卫生专业人员对患者的心血管恶化有更敏感的解读，并为他们提供早期治疗患者的信号。

那么它是如何工作的呢?答案在于一种被称为“吸引子重构”的数学吸引子，但它被称为“心脏形态”。

创建心脏变形

Manasi的研究伙伴，萨里大学的数学家Philip Aston，利用Manasi提供的心血管监测数据，运用Takens的嵌入定理的数学方法。关键在于它不对数据做任何假设，能够处理有时被描述为混沌的噪声信号。

该方法将高保真的心血管数据重新绘制到一个三维立方体中，这被称为“相空间”绘图。这将生成一个3D网格，重新表示数据的整体——但在这个阶段，吸引子是一个有噪声的网格，很难从中提取任何信息。然而，通过旋转立方体并向下观察立方体的一个角的吸引子，它就会呈现为一个三角形。现在，从这个叫做“吸引子”或“心形”的三角形中提取量化信息要容易得多。

心脏形态是一种新的心血管波形可视化方法。Manasi解释说:“波形形状和心脏形状之间是一对一的关系。波形形状的微小变化与心脏形态的巨大变化一样。

“到目前为止，我们所展示的是，在明显的变化(比如你的最高和最低血压下降)发生之前，波形状的这些微妙变化为你提供了早期心血管衰竭的线索。”

“像这样绘制数据可以让我们看到模式。这意味着我们可以开始构建算法，然后在几年的时间里，作为软件安装，给医生一个警报信号，告诉他们病人可能会恶化，可能需要治疗。

用数据来预测不可预测的事情

所以，最大的问题是:吸引子方法能否用于早期诊断或发现脓毒症患者?

目前，该团队依赖于使用存档数据来构建他们的吸引器。他们正在比较从住院患者收集的现有数据——一些人在住院期间患上了败血症，另一些人没有。Manasi解释说:“我们仍然处于研究的早期阶段。我们正在向系统输入已知数据。我们将我们的吸引子数据与临床记录(医生在原始记录上的注释)结合起来，看看我们的方法是否可以预测病人的病情会比临床记录显示的更早恶化。”

通过重新检查现有数据，他们可以看到吸引子中是否有任何新出现的模式。“如果我们成功地找到了与特定患者相关的吸引子签名，那么我们就可以开始构建算法，这些算法可以安装到现有的软件中，并在临床环境中使用。”因此，当一个病人有与败血症相关的特殊吸引特征时，这可能会触发对临床团队的警报。

临床前测试显示了有希望的结果，表明健康受试者和脓毒症早期患者之间的吸引子有明显的差异，但这还需要在人类中进行验证。

Manasi解释说:“有趣的是，如果你只看常规的血压波形测量，你不一定会知道有什么问题。在败血症的早期阶段，一旦微生物感染占据了位置，吸引子似乎对检测发生的事情非常敏感。心血管系统发生了一些变化，而我们的方法似乎能够敏感地检测到这些变化。在常规信号中，只有在大约四五个小时后才会变得明显。”

其中一个原因是，当人体进入“休克”状态时，为了维持心脏和大脑等重要器官的血压，人体已经进化到从某些身体系统(如肠道和皮肤)转移血液。这可能意味着，即使身体系统已经开始关闭，患者实际上正在生病，但测量的血压等常规信号仍然可以显示正常。

Manasi的初步研究表明，与传统的心血管测量方法(如收缩压/舒张压或心率)相比，吸引子方法在检测脓毒症早期的心血管变化方面非常敏感。

正是这个早期预警系统，在从重症监护室到事故急诊科的各种环境中，都有拯救生命的潜力。

Manasi说:“我真的很兴奋能参与这个项目，因为它在临床有立即的潜力。根据我到目前为止所做的大量研究，你需要10年，15年，20年才能在病人身上进行测试。而像这样的东西，我们将在5年内开始测试这个系统——这真的很令人兴奋。”

“这将如何影响整个医疗保健?如果我们能更早地诊断出这些病人，他们存活和出院的机会就会大得多。你越早做手术，他们发生持续并发症的可能性就越小。这对病人和他们的家人都有好处。但这对医疗系统也有巨大的好处，因为这意味着这些病人将不会住院那么久。早期检测方法既有经济效益也有社会效益。”

Manasi说:“吸引子重建有非常广泛的应用，这超出了败血症患者的识别范围。但我们将其应用于败血症的第一例，因为这是一个真正的大临床问题，患者已经使用连续的床边监视器进行常规监测，所以我们有我们需要的数据。”

吸引子重建有可能扩展到预测一系列健康状况，甚至可以用于帮助了解药物的有效性，或它们是否具有安全风险。

Manasi说:“我们正处于最初的阶段，但这个项目目前正进入一个非常有趣的阶段。我们正在与许多不同的医生和研究科学家合作，他们将他们的数据发送给我们，我们开始看看这种方法是否可以应用到其他领域。”

使用LabChart提取高保真波形

Manasi使用ADInstruments的LabChart提取用于构建吸引子的高保真心血管波形的软件。波形可以来自血压、心电图或脉搏血氧测量数据。她说:“我在工作中使用LabChart进行各种应用。该软件可以让你很容易地取收缩压和舒张压等常规信号的平均值。但与此同时，在后台，它正在收集高保真的数据并以每秒1000个数据点或1000赫兹的速度进行采样。这意味着我可以继续从LabChart中提取大数据并将其输入到我们的新编码中，然后将其转换为一个吸引子。因此，LabChart让我既可以进行传统的分析，也可以为我提供原始数据，以输入新系统进行新的分析。”

“当我们观察我们的人类志愿者时，我们经常给他们戴上很多不同的设备。所以，我们会测量指尖的血压读数，同时我们也会从他们那里得到心电图监测。这意味着我们从这个人那里得到了源源不断的数据，告诉我们很多关于他们心血管系统的信息。”

合作的重要性:数学与医学的相遇

对Manasi来说，合作和跨学科研究非常重要。“菲利普和我扩大了我们的团队，引进了数学家和生物学家。但我也和生物工程师，统计学家，医生，护士一起工作。你可以了解每个人对问题的看法，你也可以看到他们思考问题的不同方式，你们可以互相学习。我真的很喜欢这份工作的这一方面。通过合作，我们能够回答一些真正有趣和重要的科学问题。”

“我认为伟大的是，我们可以用不同的思维方式一起解决复杂的问题，这真的是一种解放，因为没有固定的规则来规定如何去做。和数学家一起，看着他们摆弄数据是很有趣的，直到事情开始有意义，或者直到我们可以说“这真的很新奇，这是以前没有做过的，这可能真的很重要”。

“这真的是一个伟大的跨学科项目，我必须学习另一种“语言”。我的大部分时间都花在与生物学家交流数学或与数学家交流生物学上。这对我来说是一个非常陡峭的学习曲线，我意识到数学是一门非常纯粹的科学——它只是接受已知的东西。在生物学上，我们倾向于把我们的解释应用于什么位代表什么。通过采用数学家的方法，观察一切，我们能够发现新的信息。”

“我认为做这类研究的真正伟大之处在于，你可以对人类健康产生影响。我很高兴这个项目现在已经进入了一个阶段我们开始使用临床数据。要做到这一点需要做很多工作。要知道这个项目有潜力作为一个早期预警系统在临床实践中实施……对我来说，这非常令人兴奋。”

虽然玛纳西觉得目前的项目令人兴奋，但她最初从未想过与数学有如此密切的联系。

她说:“当你是一名大学生的时候，你真的不知道10年、15年或20年后你会变成什么样子，这很奇怪。如果你告诉我我将从事一个数学和生理学的项目，十年前我是不会相信你的!我非常专注于基于活体、细胞和分子生物学的研究，并在实验室工作，而不是成为一名数据科学家。但我明确知道，我想从事与医疗保健研究相关的工作。”

Manasi是一位药理学家，主要研究心血管系统。她说:“到目前为止，我的很多兴趣和研究都围绕着试图确定治疗某些心血管疾病的新药靶点。”

Manasi在伦敦大学学院的Patrick Vallance教授的实验室完成了儿童健康研究所的博士学位和博士后培训。在此期间，她开发了许多体内系统来表征一种新的小鼠突变体和小分子，并确定了一氧化氮修饰途径作为治疗感染性休克的新靶点。2009年，在伦敦国王学院开始授课之前，她被授予英国心脏基金会中级奖学金。

每天，她的工作都是多方面的。“我还在做一些潮湿的实验。例如，这周我做了一些手术，在动物模型中植入小型血压监测设备，试图为我的同事提取实验数据。我花了很多时间在电脑前查看合作者发送给我们的数据集，还有很多时间和数学家们开会。”

“研究是一项非常刺激的工作。我会遇到非常有趣的人，并与他们建立合作关系。你会不断地受到鼓舞，不断地学习。我想对任何对自己的职业选择不确定的人说——一定要做自己感兴趣的事情。”

“在研究中，一件事会导致另一件事，这是我真正喜欢的——你可以在相当长一段时间内致力于一个相当小众的、专注的项目，但你不一定能看到更大的前景和它的发展方向。然后，在你意识到这一点之前，你就会转向其他方面。

“在你意识到这一点之前，你的项目就会向不同的方向发展，如果你遵循其中的一些方向，它们就会把你带到真正有趣的地方。所以，我想对任何开始研究的人说，要敢于冒险，走出你的舒适区，但也要确保你对所做的事情感兴趣，并受到启发。这份工作真的非常非常刺激——没有哪两天是一样的，这可能是我最喜欢做研究人员的原因。”